Terapias por RNA silencing
As terapias por RNA silencing mudam a lógica: em vez de bloquear uma proteína já pronta, elas silenciam o RNA mensageiro no fígado, reduzindo a produção de proteínas envolvidas no metabolismo lipídico.
1. Principal terapia já consolidada: Inclisiran
Inclisiran é um siRNA contra o RNA mensageiro da PCSK9.
Resultado: menos PCSK9 → maior reciclagem do receptor de LDL no fígado → maior remoção de LDL-c do sangue.
Na prática, é uma alternativa moderna para pacientes com:
* LDL-c persistentemente elevado apesar de estatina/ezetimiba;
* hipercolesterolemia familiar heterozigótica;
* alto ou muito alto risco cardiovascular;
* dificuldade de adesão a tratamento diário.
O grande diferencial é a posologia: aplicação subcutânea inicial, repetição em 3 meses e depois a cada 6 meses. A bula americana atualizada indica o inclisiran como adjuvante à dieta e exercício para reduzir LDL-c em adultos com hipercolesterolemia e também em pacientes pediátricos a partir de 12 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica.
2. Alvos emergentes além da PCSK9
A nova fronteira não é apenas LDL-c. O RNA silencing está avançando sobre outros alvos:
Revisões recentes destacam que terapias baseadas em siRNA e oligonucleotídeos antisense contra PCSK9, Lp(a), APOC3 e ANGPTL3 já demonstram forte efeito na redução de lipoproteínas aterogênicas e triglicerídeos, embora parte delas ainda aguarde estudos definitivos de desfecho cardiovascular.
3. O ponto mais promissor: Lp(a)
Aqui está uma virada importante. A Lp(a) é altamente genética, pouco responsiva à dieta e pouco modificada por estatinas. Vários fármacos de RNA estão conseguindo reduções muito expressivas.
Estudos com terapias direcionadas ao RNA para Lp(a), como pelacarsen, olpasiran, lepodisiran e zerlasiran, têm mostrado reduções aproximadas de 60% a 90% em ensaios clínicos, mas ainda se aguarda comprovação robusta de redução de eventos cardiovasculares.
4. O que muda para a medicina laboratorial
Na prática, essas terapias exigem um laboratório mais estratégico. Não basta dosar colesterol total.
Marcadores importantes:
* LDL-c: alvo terapêutico central.
* ApoB: melhor marcador de número de partículas aterogênicas.
* Não-HDL-c: útil quando triglicerídeos estão elevados.
* Lp(a): idealmente dosar pelo menos uma vez na vida adulta.
* Triglicerídeos: especialmente para terapias anti-APOC3/ANGPTL3.
* ALT, AST, CK, creatinina, TSH, A1c: úteis no contexto de segurança, causas secundárias e estratificação metabólica.
5. Mensagem direta
O RNA silencing não substitui estatina em massa. Ele entra como terapia de precisão, principalmente em pacientes de alto risco, hipercolesterolemia familiar, LDL-c refratário, intolerância parcial a esquemas convencionais ou risco residual por Lp(a)/ApoB/remanescentes.
A tendência é clara: a dislipidemia está saindo do modelo “colesterol total e estatina” para um modelo de estratificação molecular e lipoproteica.
