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A hepatite E tem transmissão fecal-oral e apresenta clínica similar a hepatite A, sendo, porém, mais severa. Apresenta período de incubação de 2 a 9 semanas. O HEV geralmente causa uma infecção aguda autolimitada, embora a insuficiência hepática aguda possa se desenvolver em uma pequena proporção de pacientes. A proporção de pessoas que desenvolvem características clínicas após a infecção aguda varia com base na idade e na exposição prévia ao HEV. IgM anti-HEV aparece durante a fase inicial da doença clínica e desaparece rapidamente ao longo de quatro a cinco meses. A resposta IgG aparece logo após a resposta IgM, e seu título aumenta ao longo da fase aguda até a fase de convalescença. A presença de anticorpos IgG (ou totais) anti-HEV é um marcador de exposição ao HEV, que pode ser recente ou remota. Além disso, o declínio nos títulos de IgG anti-HEV com o tempo pode afetar adversamente sua sensibilidade para detectar infecções remotas. Não está claro por quanto tempo os anticorpos IgG anti-HEV persistem. A presença de anticorpos IgM anti-HEV é sugestiva de infecção recente por HEV. Testes de confirmação podem incluir uma IgM anti-HEV alternativo, evidência de títulos de IgG anti-HEV crescentes (alteração superior a cinco vezes ao longo de duas semanas) ou detecção de RNA de HEV no soro ou nas fezes. Se o teste inicial for negativo e ainda houver uma alta suspeita de infecção por HEV, deve-se repetir o teste, de preferência com um ensaio de RNA de HEV. O uso de testes de RNA é particularmente importante em hospedeiros imunocomprometidos com suspeita de HEV devido a uma alta taxa de testes de anticorpos falso-negativos. Este ensaio detecta anticorpos da classe IgG.