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A sífilis é causada por uma bactéria chamada Treponema pallidum, gênero Treponema, da família dos Treponemataceae, que inclui ainda dois outros gêneros: Leptospira e Borrelia. O gênero possui quatro espécies patogênicas e pelo menos seis não patogênicas. As patogênicas são o Treponema pallidum subsp pallidum, causador da sífilis, o Treponema carateum, responsável pela pinta, e o Treponema pertente, agente da bouba . O bejel ou sífilis endêmica é atribuído à variante T. pallidum subsp endemicum.
A sífilis é doença transmitida pela via sexual (sífilis adquirida) e verticalmente (sífilis congênita) pela placenta da mãe para o feto. O contato com as lesões contagiantes (cancro duro e lesões secundárias) pelos órgãos genitais é responsável por 95% dos casos de sífilis. A técnica de PCR é extremamente útil no diagnóstico da sífilis congênita e neurossífilis.